Endocrinologie generală
G. Mihaescu(1), R. Olinescu(1), F. Oancea(2)
(1) Hipocrate, București, România
(2) Departamentul de Biotehnologie, Universitatea din București, România
Sindromul metabolic (SM) este o boală polimorfă cu o frecvență ridicată mai ales la vârsta înaintată. Orice studiu randomizat cu subiecți nespitalizați ar putea include cei care suferă de SM, care a influențat foarte mult rezultatele finale. Optzeci de subiecți cu vârsta cuprinsă între 50-75 de ani (38 bărbați și 42 femei) au consumat zilnic 4 capsule de peptide embrionare (EP) purificate timp de 60 de zile. Probele de sânge de la fiecare subiect au fost obținute înainte și după administrare. Prin urmare, fiecare subiect era propriul său control. La toți subiecții, după administrare, indiferent de prezența SM, colesterolul total și LDL-colesterolul au scăzut cu aproximativ 30 % în comparație cu valorile inițiale. S-au observat, de asemenea, scăderi semnificative ale insulinei și cortizolului, dar asociate cu modificări ale PSA, CEA și IGF-l. Amploarea acestor modificări a fost mai mică la subiecții cu SM. Modificările de lungă durată induse de peptidele embrionare Humanofort par să aibă un caracter adaptativ-regulator, reglând metabolismul lipidic (modificat deja în SM), precum și unele căi de biosinteză de steroizi. Astfel, EP(peptidele embrionare) ar putea acționa similar unor factori stimulatori, cum ar fi IGF-1, într-un stadiu reversibil al SM(sindromului metabolic).
Cuvinte cheie: sindrom metabolic, peptide embrionare.
INTRODUCERE
Sindromul metabolic (SM) a fost introdus de Reaven în 1988 (1) și în curând a fost acceptat la nivel internațional ca una dintre cele mai mari probleme pentru sănătatea publică, fiind o sursă majoră de boli cardiovasculare și diabet de tip 2. Criteriile de definire a SM includ un grup de anomalii severe, cum ar fi obezitatea abdominală, rezistența la insulină, hiperinsulinemia, hipertensiunea arterială, hiperglicemia și dislipidemia (2-4). De fapt, diagnosticarea SM nu este atât de ușor, deoarece mai multe studii au subliniat aspectele multifațete ale acestei afecțiuni (5). Nici măcar prezența a trei criterii (conform recomandărilor ATP III) nu oferă un diagnostic precis, întrucât fiecare dintre parametrii acceptați are o frecvență între 30-20 % (5). Prin urmare, recomandările NCEP ATP III și OMS necesită prezența cuplurilor clinice și ulterior a triadei clinice. Conform altor opinii, astfel de criterii sunt prea înguste și definesc cazurile acute, majoritatea obezi în stare ireversibilă (6).
În lucrările anterioare (7, 8), am observat scăderi semnificative ale stresului oxidativ și ale nivelurilor sanguine ale unor componente lipidice, cum ar fi colesterolul total (TC), colesterolul LDL, trigliceridele (TG). De menționat că medicamentele care scad TC sanguin, de tip statine (Simvastatin), scad și stresul oxidativ (9), deja prezent în SM (10), dar la fel și administrarea de peptide embrionare (EP) (8) . Prin urmare, un posibil efect al PE asupra stării de SM este motivația prezentului studiu.
Chiar și asociată cu o dietă hipocalorică, utilizarea statinelor pentru scăderea colesterolului din sânge oferă rezultate modeste, nu de lungă durată și cu efecte neplăcute. Prin utilizarea medicamentelor hipocolesterolemice, nivelul sanguin al trigiceridelor, apolipoproteinelor și insulinei nu este afectat. În acest fel, administrarea unui supliment nutritiv standardizat care conține EP este lipsită de efecte toxice și secundare. Într-un studiu anterior randomizat pe subiecți între 50-75 de ani (8), am observat variații individuale mari după administrarea PE, care ar putea fi explicate prin prezența unei afecțiuni cronice de SM în rândul subiecților.
MATERIALE ȘI METODE
Dintr-un grup mai mare de subiecți nespitalizați, 80 de voluntari au participat la acest studiu, așa cum a recomandat medicul lor generalist. Grupul era format din 38 de bărbați și 42 de femei, între 50-75 de ani. Majoritatea subiecților erau în stare bună de sănătate, dar câțiva aveau probleme clinice, în evoluție cronică sub control medical. Pe parcursul întregului studiu, subiecții au rămas acasă și nu a fost necesară nicio restricție alimentară. Acești subiecți nu și-au întrerupt medicația specifică. Pacienții și-au dat consimțământul informat, iar comitetul de etică local a aprobat studiul. Pe parcursul întregului studiu, nu au fost raportate efecte secundare.
Humanofort este marca comercială a suplimentului nutritiv pe bază de extract purificat din ouă de găină embrionate conform unei proceduri originale sub licență: brevet OSIM 112, 102, inca din 1997 si patentat in Statele Unite ale Americii. După ce au fost îndeplinite toate testele toxicologice, farmacologice, bacteriologice, Humanofort a primit aprobarea de Ministerul Sanatatii Nr. 5675 din 11.11.2002, ca supliment nutritiv. Produsul final, Humanofort conține ca compuși activi două oligopeptide cu 5.000 și 10.000 de daltoni acceptate ca peptide embrionare (EP). Fiecare capsula de Humanofort conținea 50 mg extract purificat (EP).
Înainte de tratament, toți subiecții au fost investigați de medicul lor generalist și au fost obținute mostre de sânge și urină. Toate rezultatele biochimice au inclus valorile inițiale și au fost comparate cu cele obținute după încheierea studiului.
După prima recoltare de probe de sânge, fiecare subiect a folosit 4 capsule(50mg) de Humanofort pe zi (două dimineața și două seara) timp de 60 de zile. După această perioadă, s-au obținut probe de sânge și urină pentru fiecare subiect. Atât probele de sânge inițiale, cât și cele finale au fost analizate de același laborator (Synevo Medicover). Toate analizele biochimice, hematologice și hormonale au fost efectuate conform metodelor recomandate de UE. Pentru variabilele cantitative, rezultatele au fost exprimate ca medie aritmetică ± abaterea standard.
REZULTATE
După cum s-a observat la finalul acestui studiu, efectele biochimice obținute după administrarea de Humanofort depind în mare măsură de valorile inițiale ale componentelor lipidice, precum și de caracteristicile personale ale subiecților. Prin urmare, prezentăm în Tabelul 1 caracteristicile inițiale ale tuturor subiecților care participă la acest studiu, indiferent de posibila prezență a SM. În cele din urmă, scopul inițial al acestui studiu a fost de a testa efectul de scădere al EP asupra componentelor lipidice.
Caracteristicile clinice ale subiecților au arătat o distribuție normală a tulburărilor în stare cronică pentru vârsta lor. Diferențele de gen sunt evidente, în special supraponderalitatea, deoarece femeile aveau mai multe afecțiuni cardiovasculare, unde suprasolicitarea lipidică este o sursă etiologică. În acord, valorile IMC depășesc limita fiziologică de 25 kg/m2, în special la femei.
În mod surprinzător, diabetul de tip 2 a fost mai frecvent la bărbați. Dar, după cum am menționat anterior, în general, acest grup de subiecți se aflau într-o stare de sănătate relativ satisfăcătoare pentru vârsta lor și problemele lor clinice erau în stare cronică, sub control medical.
După administrarea EP, conform metodologiei prezentate mai sus, s-au obţinut variaţii semnificative ale parametrilor biochimici. Am investigat o gamă largă de parametri biochimici, inclusiv cei modificați frecvent la persoanele în vârstă, precum glucoza, ureea, acidul uric, creatinina, care se aflau la limite superioare ale intervalului fiziologic în funcție de vârstă. Rezultate similare au fost obținute pentru parametrii hematologici. Au fost prezente modificări individuale mari, uneori în direcții opuse.
Deoarece aceste variații individuale mari au apărut doar pentru componentele lipidice, a fost sugerată o posibilă prezență a SM. Posibila prezență a MS ar trebui să influențeze foarte mult atât valorile inițiale ale parametrilor, cât și efectele EP. Selectarea dintre toți subiecții pe cei cu SM nu a fost atât de ușor, deoarece conform rapoartelor anterioare (2-4, 7), frecvența a trei criterii recomandate este de aproximativ 30 % și cu variații individuale mari.
Caracteristicile de bază și frecvența % a parametrilor care definesc prezența Sindromului Metabolic (SM) la subiecții selectați.
Rezultatele prezentate în Tabelul 2 au evidențiat dificultățile, deja menționate (2-4, 7) privind frecvența simptomelor care definesc prezența SM. La ambele loturi (bărbați și femei) nu am găsit niciun caz de hiperinsulinism, dacă raportăm la limite normale, largi. Frecvența modificărilor biologice (hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2) a fost, de asemenea, în limitele acceptate pentru această vârstă. După cum am menționat mai sus, nu a fost necesară nicio restricție alimentară și subiecții nu au folosit medicamente hipocolesterolemice.
Rezultatele noastre au subliniat prezența aproape totală a anomaliilor componentelor lipidice, în special a colesterolului total (TC), LDL și trigliceridelor (TG). Colesterolul HDL a fost în limitele fiziologice, atât la bărbați, cât și la femei. Această observație a fost contrară rapoartelor anterioare (2-4, 7). În această situație, factorii de risc cardiac (recomandati de Programul AETHNA 2000), respectiv raportul TC/HDL a fost de aproximativ 4,5 corespunzător unui risc moderat.
Rezultatele noastre inițiale pentru grupul cu SM nu au arătat valori crescute ale transaminazelor (sub 8%), așa cum au fost raportate în cazuri de obezitate severă (9), sugerând o insuficiență hepatică. Dar rezultatele noastre au arătat și pentru subiecții cu SM prezența unor modificări semnificative ale proteinei C reactive (CRP) și IGF-l. Aceste observații sugerează alte afecțiuni posibile, cum ar fi inflamații și o stare de stres (cortizol ridicat). Toate aceste observații sugerează selecția corectă a subiecților cu SM, într-un pas incipient, posibil reversibil de evoluție.
În continuare, am studiat efectele administrării EP asupra tuturor subiecților, atât în absența, cât și în prezența SM (Tabelul 3).
Conform rezultatelor prezentate în Tabelul 3, administrarea PE la toți subiecții a indus modificări semnificative, dependente de mai mulți factori, printre care sexul, valorile inițiale și prezența SM. Toți acești factori, inclusiv vârsta, au indus o mare varietate individuală de rezultate, care au influențat interpretarea statistică.
În ciuda acestor dificultăți, așa cum se observă în Tabelul 3, administrarea EP a produs modificări semnificative, mai ales de tip adaptiv-reglator, cum ar fi scăderea componentelor lipidice. Ar trebui incluse și modificările insulinei și cortizolului, precum și ale IGF-1 către intervalul fiziologic. Aceste modificări sunt mai clare la subiecții fără SM.
Administrarea EP nu a produs modificări semnificative ale parametrilor biochimici uzuali, cum ar fi glucoza, ureea, acidul uric, care se aflau deja în intervalul fiziologic (sub 8 % excepții). La finalul acestui studiu, nu au fost raportate efecte secundare neplăcute, dar afecțiunile patologice legate de îmbătrânire au rămas în stare cronică. Deoarece subiecții au păstrat un stil de viață sedentar, IMC nu a fost modificat semnificativ.
DISCUŢIE
Rezultatele noastre au demonstrat eficiența EP(peptidelor embrionare Humanofort) în SM(sindromul metabolic). Prezența SM a fost principalul criteriu de grupare (Tabelul 1). Conform Tabelului 2, jumătate dintre subiecții inițiali au fost selectați ca având SM, probabil într-un stadiu incipient. Criteriile noastre de selecție au fost prezența a trei afecțiuni (2-4, 7): IMC și TG crescut și prezența tulburărilor cardiovasculare sau diabetului de tip 2. Oricum, colesterolul total a fost crescut la toti subiectii, ca o consecinta a imbatranirii. În același mod, ar putea fi explicate și alte modificări, cum ar fi creșterea LDL, TG, precum și unii parametri independenți, cum ar fi cortizolul, CRP, IGF-1. În al doilea rând, după cum am menționat, la toți subiecții, nivelurile de HDL colesterol și insulină au fost în intervalul fiziologic, posibil compensatorie. În acest fel, factorii de risc cardiac (recomandati de Programul AETHNA 2000), precum TC/HDL și raportul Apolipoprotein B/A au rămas la un nivel moderat (6). Pe baza acestor observații, diferența dintre grupurile cu SM față de cele fără SM a fost prezența stărilor patologice (hipertensiune arterială și diabet zaharat) în diferite grade. Obezitatea a fost prezentă în puține cazuri, prin urmare ficatul nu a fost afectat (9). Hiperinsulinemia asociată cu SM, citată de alte studii (2-4), este probabil prezentă la subiecții tineri.
Administrarea de EP scade semnificativ în special componentele lipidice la toți subiecții. Un efect semnificativ mai mare observat la subiecții fără SM este o dovadă a existenței unor căi metabolice, care sunt cu siguranță afectate în evoluția severă a SM. La subiecții noștri cu SM incipientă, aceste căi au fost încă reversibile, deoarece au fost modificate de administrarea EP. Prin urmare, efectele induse de PE ar trebui să aibă o interpretare clinică.
EP poate acționa asupra componentelor lipidice prin mecanisme complexe, neidentificate încă. O primă cale ar putea fi stresul oxidativ, prezent semnificativ atât la îmbătrânire (10) cât și la MS (7), deoarece statinele exercită un efect similar (8). Pe măsură ce trigliceridele sunt scăzute în sânge (acizii grași nesaturați sunt componente), ținta acțiunii radicalilor liberi ar trebui să fie restrânsă (11), iar stresul oxidativ va scădea (5).
EP din suplimentul nutritiv Humanofort ar putea acționa în mod similar cu unii factori de creștere, cum ar fi IGF (1 și 2) sau EGF, FGF, NGF care posedă și o structură peptidică. Deoarece administrarea EP modifică atât reglarea insulinei, cât și a IGF-l (Tabelul 3), indiferent de prezența MS, ar fi sugerată o interacțiune. Se știe că insulina modifică regulator nivelul trigliceridelor din sânge și țesuturi (12, 13), astfel, acest hormon ar putea fi implicat prin acționarea directă asupra lipazelor sau prin pătrunderea TG în celule (13, 14).
Ultimul mecanism, care ar putea fi implicat pentru a explica acțiunea EP, ar putea fi interacțiunea cu axa neurohormonală hipotalamo-hipofizar-gonade/glanda suprarenală. Într-adevăr, administrarea de EP a produs și modificări ale cortizolului și ale unor hormoni steroizi (DHEA și testosteron) in mod pozitiv, precum și ale unor antigene (CEA și PSA) neprezentate încă in acest studiu.
Această ultimă ipoteză este în continuare în cercetare.
Atașăm și studiu clinic în limba engleză pentru o lectură aprofundată și a întelege mecanismul complet cu tabele si exemplificări
Studiu Clinic Sindromul Metabolic
Referințe
1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human diseases. Diabetes 1988; 37: 1595-1599.
2. Despres JP. Potential contribution of metformin to the management of cardio-vascular risk in patients with abdominal obesity and type 2 diabetes. Diab. Metab. 2003; 29: 6S53-6S59.
3. Hancu N., Roman G., Nita C. et al. Metabolic Syndrome – Practical Approach. Roman. J. Inter, Med. 2004; 42(2): 237-246.
4. Mota M., Panus C., Mota E. et al. Metabolic Syndrome – a multifaced disease. Roman. J. Intern. Med. 2004; 42(2): 247-256.
5. Gruia IM. Olinescu R., Mihaescu G. The modification of oxidative stress in elderly after Orgasel and Humanofort treatment. Infomedica 1997; 11: 40-44.
6. Mihaescu G., Olinescu R., Oancea F., Significant modifications of lipid metabolism in aged persons following the administration of a nutritive supplement. Rom. J. Intern. Med. 2006 – in press.
7. Jaffiel C. Le Syndrome Polymetabolique ou Obesite Maligne. Roum. J. Endocrinol. Metabolism, 2005; 4(3): 14-20.
8. Vaughan CJ., Murphy MB., Buckley BM., Statins do more than lower cholesterol. Lancet l996; 348-352.
9. Serpoi G., Cucu C., Transaminases are significantly increased in patients with metabolic syndrome when compared with obese controls. Acta Endocrinologica 2005; 1(1): 19-30.
10. Olinescu R., Smith TL., Physiologic Effects of Oxidative Stress: Aging, in: Olinescu R. and Smith TL, Free Radicals in Medicine, Nova Science Publ.Inc. New York, 2002; 120-126.
11. Kummerow FA, Olinescu R., Fleischer L. et al. The relationship of oxidized lipids to coronary artery stenosis. Atherosclerosis, 2000; 149: 181-190.
12. Marcus MA., White GC., Insulin sensitivity and serum triglyceride level in obese white and black women. Metabolism, 1999; 48: 143-149.
13. Czeh MP. New perspectives on the mechanism of insulin action. Recent Progress Hormone Res. 1984; 40: 347-360.
14. Landin WS., Lappas G., Serum IGF-1 in random population sample of men and women. Clin. Endocrinol. Oxford, 1994; 41: 351-357.
